《空中监狱》顾名思义就是为了运送最危险的罪犯而设立的专机，这是美国联邦监狱的一项特殊的押送待遇，很多罪大恶极的罪犯才有资格坐上这样的飞机。

卡麦隆·波恩（尼古拉斯·凯奇饰）也在幸成为了这趟飞机乘客中的一员，他并不是因为罪恶深重，只是因为他想在女儿生日当天带给她一份惊喜，送上自己专门为她准备的礼物，由于卡麦隆在监狱里有着良好的表现，成为了很多罪犯的楷模，因而典狱长破例同意了他的这个请求，只是卡麦隆没有想到，这次旅程差点让他有去无回。

因为飞机上运送着一群杀人狂魔，危险系数高达百分之九十九，护送的警察们小心又小心，随时准备应对各种突发事件，但即使这样，他们还是被这些罪犯们挟持了，卡麦隆无奈之下也只能充当了他们的帮手。地面部队在得知飞机被劫持后决定孤注一掷将飞机击落，这让绝境中的卡麦隆十分紧张，如何自救成了他面临的首要难题。