杰瑞，那个聪明绝顶的老鼠，近来搬进了纽约市最豪华的酒店，并且决定在这里安家落户。然而，在即将举行的一场盛大婚礼之前，婚礼策划人凯拉发现了一个头疼的问题——酒店里竟然有老鼠出没。为了解决这个困扰，她决定聘请一位专业的猫，汤姆，来赶走杰瑞，这也标志着欢喜冤家的新一轮猫鼠大战即将拉开帷幕。

汤姆和杰瑞的对决一直是一场别开生面的竞赛，汤姆是一只拥有多项手艺和出色动手能力的手工猫，而杰瑞则是一只聪明绝顶、善于应对各种情况的机灵老鼠。每当汤姆刚制造出看似无敌的捕鼠神器，下一刻它就会被杰瑞轻松化解，让汤姆应接不暇。这两位冤家的较量充满了创意和幽默，场面笑料百出。

然而，随着猫鼠大战的升级，问题也愈发严重。这场战斗有可能危及到凯拉的事业，威胁到即将举行的世纪婚礼，甚至可能摧毁整个酒店。然而，更大的威胁却在背后酝酿着，活动经理特伦斯，一个野心勃勃的角色，正密谋着对付汤姆、杰瑞以及凯拉，这场战斗将会掀起更大的波澜。